O sonho da animação suspensa há muito cativa a imaginação humana, refletida em inúmeras obras de mitologia e ficção, desde o Rei Arthur e a Bela Adormecida até o Capitão América e Han Solo. Ao pausar efetivamente o tempo para um indivíduo, um estado de estase promete permitir o reparo de ferimentos letais, prolongar a vida e permitir a viagem a estrelas distantes.
Embora a animação suspensa possa parecer uma fantasia, uma variedade de vida surpreendentemente diversa já alcançou uma versão dela. Através de comportamentos como hibernação, animais como ursos, sapos e beija-flores podem sobreviver a invernos rigorosos, secas, escassez de alimentos e outras condições extremas, entrando essencialmente em estase biológica, onde o metabolismo, a frequência cardíaca e a respiração diminuem rapidamente e a temperatura corporal cai .
Agora, os neurocientistas da Harvard Medical School (HMS) descobriram uma população de neurônios no hipotálamo que controla o comportamento semelhante à hibernação, ou torpor, em ratos, revelando pela primeira vez os circuitos neurais que regulam esse estado.
Relatando na Nature em 11 de junho, a equipe demonstrou que, quando esses neurônios são estimulados, os ratos entram no torpor e podem ser mantidos nesse estado por dias. Quando a atividade desses neurônios é bloqueada, o torpor natural é interrompido.
Outro estudo publicado simultaneamente na Nature por pesquisadores da Universidade de Tsukuba no Japão também identificou uma população semelhante de neurônios no hipotálamo.
Ao entender melhor esses processos em camundongos e outros modelos animais, os autores imaginam a possibilidade de um dia trabalhar para induzir o torpor em humanos - uma conquista que poderia ter uma vasta gama de aplicações, como prevenir lesões cerebrais durante o AVC, permitindo novos tratamentos para doenças metabólicas ou até mesmo ajudar a NASA a enviar humanos para Marte.
“A imaginação corre solta quando pensamos no potencial de estados semelhantes à hibernação em humanos. Poderíamos realmente prolongar a vida útil? É assim que as pessoas são enviadas para Marte? ” disse a co-autora do estudo Sinisa Hrvatin, instrutora de neurobiologia do Instituto Blavatnik no HMS.
"Para responder a essas perguntas, precisamos primeiro estudar a biologia fundamental do torpor e da hibernação em animais", disse Hrvatin. "Nós e outros estamos fazendo isso - não é ficção científica."
Para reduzir o gasto de energia em tempos de escassez, muitos animais entram no estado de torpor. A hibernação é uma forma sazonal estendida disso. Ao contrário do sono, o torpor está associado a alterações fisiológicas sistêmicas, quedas particularmente significativas na temperatura corporal e supressão da atividade metabólica. Embora de natureza comum, os mecanismos biológicos subjacentes ao torpor e à hibernação ainda são pouco compreendidos.
“A imaginação corre solta quando pensamos no potencial de estados semelhantes à hibernação em humanos. Poderíamos realmente prolongar a vida útil? ”
Sinisa Hrvatin
O papel do cérebro, em particular, permaneceu amplamente desconhecido, uma questão que impulsionou os esforços de pesquisa de Hrvatin e colegas, incluindo o co-autor principal Senmiao Sun, um estudante de pós-graduação no Programa Harvard em Neurociência, e o autor sênior do estudo Michael Greenberg , o professor Nathan Marsh Pusey e presidente do Departamento de Neurobiologia do Instituto Blavatnik no HMS.
Armadilha neural
Os pesquisadores estudaram ratos, que não hibernam, mas sofrem ataques de torpor quando a comida é escassa e as temperaturas baixas. Quando alojados a 22 ° C (72 ° F), os ratos em jejum exibiram uma queda acentuada na temperatura corporal central e uma redução significativa na taxa metabólica e no movimento. Em comparação, camundongos bem alimentados mantiveram a temperatura corporal normal.
Quando os ratos começaram a entrar no torpor, a equipe se concentrou em um gene chamado Fos - anteriormente demonstrado pelo laboratório Greenberg como sendo expresso em neurônios ativos. A marcação do produto proteico do gene Fos permitiu identificar quais neurônios são ativados durante a transição para o torpor em todo o cérebro.
Essa abordagem revelou ampla atividade neuronal, inclusive nas regiões do cérebro que regulam a fome, a alimentação, a temperatura corporal e muitas outras funções. Para verificar se a atividade cerebral era suficiente para acionar o torpor, a equipe combinou duas técnicas - FosTRAP e quimogenética - para marcar geneticamente os neurônios ativos durante o torpor. Esses neurônios poderiam então ser estimulados posteriormente, adicionando um composto químico.
Os experimentos confirmaram que o torpor poderia realmente ser induzido - mesmo em camundongos bem alimentados - ao estimular novamente os neurônios dessa maneira, depois que os camundongos se recuperaram de seu ataque inicial de inatividade.
No entanto, como a abordagem rotulou os neurônios por todo o cérebro, os pesquisadores trabalharam para restringir a área específica que controla o torpor. Para fazer isso, eles criaram uma ferramenta baseada em vírus que eles usavam para ativar seletivamente neurônios apenas no local da injeção.
Focando o hipotálamo, a região do cérebro responsável pela regulação da temperatura corporal, fome, sede, secreção hormonal e outras funções, os pesquisadores realizaram uma série de experimentos minuciosos. Eles injetaram sistematicamente 54 animais com quantidades mínimas do vírus, cobrindo 226 regiões diferentes do hipotálamo, depois ativaram os neurônios apenas nas regiões injetadas e procuraram sinais de torpor.
“Uma queda de alguns graus em humanos leva à hipotermia e pode ser fatal. No entanto, o torpor contorna essa regulamentação e permite que a temperatura corporal caia drasticamente. ”
Senmiao Sun
Os neurônios em uma região específica do hipotálamo, conhecida como avMLPA, acionaram o torpor quando ativados. Neurônios estimulantes em outras áreas do hipotálamo não tiveram efeito.
"Quando o experimento inicial funcionou, sabíamos que tínhamos algo", disse Greenberg. “Ganhámos controle sobre o torpor nesses camundongos usando o FosTRAP, o que nos permitiu identificar o subconjunto de células envolvidas no processo. É uma demonstração elegante de como o Fos pode ser usado para estudar a atividade neuronal e os estados comportamentais no cérebro. ”
Objetivo que vale a pena
A equipe analisou ainda mais os neurônios que ocupam a região, usando o seqüenciamento de RNA unicelular para examinar quase 50.000 células individuais, representando 36 tipos diferentes de células, identificando finalmente um subconjunto de neurônios direcionadores de torpor, marcados pelo gene transportador de neurotransmissores Vglut2 e pelo peptídeo Adcyap1.
Estimular apenas esses neurônios foi suficiente para induzir quedas rápidas na temperatura corporal e na atividade motora, principais características do torpor. Para confirmar que esses neurônios são críticos para o torpor, os pesquisadores usaram uma ferramenta separada baseada em vírus para silenciar a atividade dos neurônios avMLPA-Vglut2. Isso impediu que ratos em jejum entrassem no torpor natural e, em particular, interrompeu a diminuição associada na temperatura corporal central. Por outro lado, silenciar esses neurônios em camundongos bem alimentados não teve efeito.
"Em animais de sangue quente, a temperatura corporal é fortemente regulada", disse Sun. “Uma queda de alguns graus em humanos, por exemplo, leva à hipotermia e pode ser fatal. No entanto, o torpor contorna essa regulamentação e permite que a temperatura corporal caia drasticamente. Estudar torpor em ratos nos ajuda a entender como essa característica fascinante de animais de sangue quente pode ser manipulada através de processos neurais. ”
Os pesquisadores alertam que seus experimentos não provam conclusivamente que um tipo específico de neurônio controla o torpor, um comportamento complexo que provavelmente envolve muitos tipos diferentes de células. Ao identificar a região específica do cérebro e o subconjunto de neurônios envolvidos no processo, no entanto, os cientistas agora têm um ponto de entrada para os esforços para entender e controlar melhor o estado em ratos e outros modelos animais, disseram os autores.
Eles estão agora estudando os efeitos a longo prazo do torpor em ratos, os papéis de outras populações de neurônios e os mecanismos e vias subjacentes que permitem que os neurônios do avMLPA regulem o torpor.
"Nossas descobertas abrem as portas para uma nova compreensão do que são torpor e hibernação e como eles afetam as células, o cérebro e o corpo", disse Hrvatin. “Agora podemos estudar rigorosamente como os animais entram e saem desses estados, identificam a biologia subjacente e pensam nas aplicações em seres humanos. Este estudo representa um dos principais passos desta jornada. ”
As implicações de um dia ser capaz de induzir torpor ou hibernação em humanos, se é que alguma vez percebemos, são profundas.
"É muito cedo para dizer se poderíamos induzir esse tipo de estado em um ser humano, mas é uma meta que pode valer a pena", disse Greenberg. “Isso poderia levar a um entendimento de animação suspensa, controle metabólico e possivelmente vida útil prolongada. A animação suspensa, em particular, é um tema comum na ficção científica, e talvez nossa capacidade de atravessar as estrelas algum dia dependa disso. ”
Autores adicionais incluem Oren Wilcox, Hanqi Yao, Aurora Lavin-Peter, Marcelo Cicconet, Elena Assad, Michaela Palmer, Sage Aronson, Alexander Banks e Eric Griffith.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 NS028829, R01 MH114081, R01 DK107717) e um Prêmio de Distinção Acadêmica Warren Alpert.
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